作者：浙江省人民医院心血管内科 李雪灵、金钦阳
日期：2020-7-16
LDL-C是动脉粥样硬化发生发展的核心因素，但其与静脉血栓栓塞（VTE）风险之间的关系尚不确定。PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）是近年来的一种新型降脂药物，已被证明能够降低LDL-C和Lp(a)水平从而改善心血管预后的作用，然而其是否对静脉血栓栓塞有作用，目前尚不可知。近日发表在Circulation[1]上一项研究结果指出PCSK9抑制剂能够显著降低VTE风险，机制上可能与降低Lp(a)相关。LDL-C是动脉粥样硬化发生发展的核心因素，但其与静脉血栓栓塞（VTE）风险之间的关系尚不确定。PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）是近年来的一种新型降脂药物，已被证明能够降低LDL-C和Lp(a)水平从而改善心血管预后的作用，然而其是否对静脉血栓栓塞有作用，目前尚不可知。近日发表在Circulation[1]上一项研究结果指出PCSK9抑制剂能够显著降低VTE风险，机制上可能与降低Lp(a)相关。
该研究是基于FOURIER实验研究的一项事后分析，测试PCSK9抑制剂与安慰剂相比是否减少静脉血栓栓塞事件。将FOURIER(27,564名患者病情稳定动脉粥样硬化和高脂血症的他汀类药物治疗的患者)和ODYSSEY OUTCOMES22(18,924名患者1-12个月后急性冠状动脉综合征)研究数据汇总到meta分析中，进而评估PCSK9抑制剂对静脉血栓栓塞风险的影响。随后进行分层基线脂质分析，了解LDL-C或Lp(a)的减少是否可能与PCSK9抑制剂引起的VTE减少有关。最后，研究人员进行一项探索性的遗传分析，以确定VTE多基因风险评分是否能够识别出能通过PCSK9抑制剂治疗可以最大程度降低VTE风险的高危患者。主要终点是静脉血栓栓塞，定义为深静脉血栓形成和/或肺栓塞。
FOURIER实验纳入人群平均年龄63岁，75%为男性，39%肥胖，28%为吸烟患者，23%有心衰，37%为糖尿病患者。LDL-C中位数为92mg/dL，Lp(a)为37nmol/L，中位随访时间为2.2年（表1）。
FOURIER实验共有128名患者有VTE事件（72名DVT和56名PE患者），PCSK9抑制剂组发生率0.63%，安慰剂组为0.45%。PCSK9抑制剂组发生VTE的风险比(HR)为0.71（P=0.05，图1A），在第1年VTE风险未显著降低（P=0.89，图1B），但是在1年后VTE风险显著降低了46%（P=0.014，图1C）。
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ODYSSEY OUTCOMES22研究人群平均年龄为59岁，75%为男性，24%为吸烟者，15%为心力衰竭，29%为糖尿病。在ODYSSEY结果中有92例VTE事件，PSCK9抑制剂降低VTE风险比HR为0.67( p=0.06，图2)。对两项试验的荟萃分析表明，与安慰剂相比， PCSK9抑制剂的VTE相对风险降低了31%，具有显著的统计学意义(HR 0.69 [0.53-0.90]，p=0.007，图2)。
图2. meta分析显示PSCK9抑制剂对VTE影响
通过基线脂质水平分析初步探讨PCSK9对VTE影响的机制。FOURIER实验安慰剂组中基线LDL-C水平与VTE风险水平无关，然而高水平血栓栓塞伴随着Lp(a)基线水平的增高。PCSK9治疗组中，基线LDL-C高于和低于中位数时，VTE风险与LDL-C降低程度一致(LDL-C：67 mg/dL vs 55mg/dL；HR 0.68 vs 0.78，)。
在基线Lp(a)水平较低的患者中，PCSK9抑制剂治疗使Lp(a)降低了7nmol/L，VTE风险无显著降低；在基线Lp (a)较高的患者中，PCSK9抑制剂治疗使Lp(a)降低了33nmol/L，VTE风险降低了48%（HR 0.52，P=0.017。
PSCK9抑制剂通过基线LDL-C和Lp(a)降低VTE的分析
遗传风险分类研究结果显示，遗传风险高的患者PCSK9抑制剂治疗后VTE的降低幅度更大，相对风险能降低55% (HR 0.45 [95% CI 0.21,0.95]， p=0.035)，绝对风险下降（ARR）0.7%。高遗传风险患者发生VTE明显高于低或无遗传风险患者(Pinteraction=0.04，)。
之江心学评述：
该研究首次证明了PCSK9抑制剂能够显著降低静脉血栓栓塞风险，且初步探讨其可能通过介导Lp(a)降低发挥作用。既往有研究指出他汀与PCSK9均能降低LDL-C，但他汀可能通过减少炎症降低VTE的风险，而PCSK9抑制剂通过降低Lp(a)水平降低风险。Lp(a)除致动脉粥样硬化性，多项研究指出其具有血栓原性，是VTE形成的中介分子。PCSK9抑制剂降低VTE风险，其发挥的抗血栓机制有别于抗血小板及抗凝药的止血/血栓进程，主要与Lp(a)下降相关，但具体分子机制有待进一步探究。
如若PCSK9抑制剂的抗静脉血栓作用能得到广泛验证并应用，对于动脉粥样硬化性心血管疾病患者，使用PCSK9抑制剂不仅能降低主要不良心血管事件的风险，另一个好处是减少静脉血栓栓塞的风险。
原文：Marston, N.A., Y. Gurmu, G.E.M. Melloni, et al., The Effect of PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) Inhibition on the Risk of Venous Thromboembolism. Circulation, 2020. 141 (20): p. 1600 – 1607. 10. 1161 / CIRCULATIONAHA. 120. 046397
浙江省人民医院心血管内科简介
心血管内科作为医院重中之重学科，技术力量雄厚，科研设备先进，综合实力居省内领先水平，具有鲜明的临床特色。心内科是浙江省临床重点专科、浙江省中医药重点学科、浙江省心脑血管病临床医学研究中心核心单位和杭州医学院心血管病研究所，在医疗、教学、科研等方面均取得了显著成就。
本科室拥有一支高素质的医护团队，包括医生50名，技师3名，其中博士20名，硕士29名，正高职称13名，副高职称10名。护理人员70人，副主任护师3名。技术力量雄厚，拥有各方面人才。作为多家知名医学院校的博硕研究生培养基地，有博士生导师1名，硕士生导师3名。科室为冠脉、心律失常、结构性心脏病、CRT起搏的国家级介入诊疗培训基地，是国内首批且连续8年省内唯一的国家级先心病介入诊疗培训基地，为心血管介入领域培养了大量专业技术人才。
心内科专注于各类心血管疾病的诊治，包括高血压、冠心病、先天性心脏病、心律失常、心力衰竭等。以心血管病介入诊疗为特色，能够开展目前所有国内主流的心血管介入诊疗技术，技术全面，包括：冠脉介入诊疗技术（如冠脉造影、冠脉支架植入、血管内超声（IVUS）、冠脉血流储备测定（FFR）、冠脉药物球囊、冠脉内旋磨、冠脉内冲击波球囊、肥厚性心肌病化学消融、冠状动脉瘘封堵等）、心内电生理检查、射频消融（如室上速射频消融、室早/室速射频消融、房扑/房颤射频消融等）、冷冻消融（如室上速冷冻消融、房颤冷冻球囊消融等）、心脏起搏器植入（如单腔起搏器、双腔起搏器、三腔起搏器CRT/CRT-D、除颤起搏器ICD、植入术心电记录器等）、先天性心脏病介入封堵术（如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭等）、左心耳封堵预防房颤血栓等。
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