作者：浙江省人民医院心血管内科 李雪灵、金钦阳
日期：2020-11-9
免疫检查点抑制剂（ICI）是近年来的新型抗肿瘤免疫疗法，尤其以PD-1抑制剂为代表，利用免疫系统识别靶向癌细胞，在多种晚期肿瘤治疗方面疗效显著，应用广泛。多项动物和细胞研究表明，这些ICIs包括PD-1、PD-L1和CTLA-4是动脉粥样硬化的关键负调节因子。然而，ICIs是否通过抑制动脉粥样硬化中的关键通路而导致动脉粥样硬化斑块和动脉粥样硬化相关心血管事件的增加，目前临床和影像学数据尚存在矛盾。鉴于ICIs对公共卫生的潜在重大影响，确定使用ICIs是否会导致心血管事件的增加具有重要临床意义。近日发表在Circulation[1]上一项匹配队列和病例交叉研究结果显示：接受ICIs治疗的肿瘤患者会使发生动脉粥样硬化性心血管事件的风险增加3倍，而同时使用他汀类药物或皮质类固醇可减缓主动脉粥样硬化斑块的进展。该研究位于一个单一的学术医疗中心，通过采取匹配的队列研究和病例交叉研究两种设计方案来探究ICIs和心血管事件之间的关系。在配对队列研究中，按1:1比例纳入2019.03前在麻省总医院中接受ICI治疗的2842名患者和2842名对照组，根据年龄、心血管事件史、血压水平和癌症类型进行对比。在病例交叉设计中，对“危险期(治疗后两年)”、“控制期(治疗前两年)”进行病例交叉分析。主要结果是动脉粥样硬化性心血管事件(心肌梗死、冠脉血管重建和缺血性中风)。次要结果包括主要结果的个别组成部分。此外，在一项影像学亚研究中(n=40)，对比了ICI使用前后动脉粥样硬化斑块进展率。
表1.受试者基线特征在配对研究中，随机1:1各纳入2842例患者，病例组和对照组在年龄、肿瘤类型、既往心血管事件病史以及他汀类药物使用等方面无显著差异。肿瘤患者中包括819名(28.8%)非小细胞肺癌，794名(27.9%)黑色素癌。对照组有更高的高血压(53.5% VS 49.2%，P=0.001)和糖尿病(18.2% VS 15.7%，P=0.014)。对照组的女性偏多(46.9% VS 42.6%，P=0.001)。他汀类药物的使用在病例和对照组之间无显著差异(26.0% VS 27.7%，P=0.17)。在这些病例中，PD-1抑制剂治疗最为常见(75.3%)，ICI治疗的中位周期为5个。总的来说，43.2%的病例发生了免疫相关的不良事件，26.9%的患者接受了皮质类固醇治疗，62.2%的患者发生了免疫相关的不良事件。
图表2. Kaplan Meier生存曲线和Cox比例风险模型
Kaplan Meier生存曲线(图2)揭示ICI治疗3年事件的累积风险发生率。使用ICI可使患者复合心血管事件的风险增加4倍(单变量HR, 4.7 [95% CI, 3.5-6.2];P<0.001)。对于个体结果，也有类似的结果(图2)，使用ICI可使心肌梗死风险增加7倍(单变量HR 7.2 [95% CI, 4.5-11.5] ;P<0.001)，冠状动脉血管重建风险增加3倍(单变量HR 3.0 [95% CI, 1.9-4.8]; P<0.001)，缺血性卒中风险增加4倍(单变量HR, 4.6 [95% CI, 2.9-7.2]; P<0.001)。在多变量Cox比例风险模型中(表2)，其中包括已知的心血管风险因素(性别、年龄、体重指数、高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、吸烟、心血管事件病史、使用他汀类药物、阿司匹林、血红蛋白和LDL), 结果显示使用ICI使复合心血管事件的风险增加3倍 (多变量HR, 3.3 [95% CI 2.0-5.5];P<0.001表2，模型1)。第二种方法，输入变量，在单变量Cox模型中定义为P<0.1进入多变量模型。在这个模型中，结果显示使用ICI会增长4倍相关复合心血管事件风险(多变量HR, 4.5 [95% CI, 3.3-6.1]; P<0.001表2，模型2)。
图表3. 比较ICI治疗前后2年的心血管事件
在病例交叉研究中，有66名患者在接受ICI治疗前2年(控制期)发生心血管事件，而在ICI治疗后2年期间(危险期)有119例患者发生心血管事件，风险从每年100人发生1.37到6.5，增加了4倍(调整HR, 4.8 [95% CI, 3.5-6.5]; P<0.001表3)。在2842例接受ICI治疗的患者中，119例患者在ICI术后2年期间发生了139起事件(图3，表3)。相比之下，在随后接受ICI治疗的2842名患者中，66名患者在ICI前两年发生了78起事件(IRR, 1.8 [95% CI, 1.4-2.4]; P<0.001)。亚组分析显示，在接受ICI治疗的患者中，无高血压组的心血管事件较高血压组的相对风险明显增加(HR, 10.7 [95% CI, 6.1-18.8] vs. HR, 3.4 [95% CI, 2.4-4.9])。性别、年龄亚组未见明显差异。
表4.比较ICI治疗前后主动脉斑块进展变化
表5. 亚组分析显示ICI治疗后他汀类和皮质类固醇类使用后斑块体积变化
影像学队列研究通过对40例黑色素瘤患者在3个时间点行CT检查计算主动脉斑块体积变化。无论对于总斑块(P=0.02)还是非钙化斑块(P=0.02，表4)，总斑块体积进展率从ICI前的每年2.1%增长到ICI后的每年6.7%，增长了3倍。分层分析显示，与非他汀类药物使用者相比，ICI治疗的患者服用他汀类药物 (n=18)主动脉总斑块体积的斑块进展率每年下降3.1%(5.2% VS 8.3%，P=0.04)，非钙化斑块的斑块发展率每年下降3.9%(3.1% VS 7.0%，P=0.04 表5)。在ICI治疗患者中，使用皮质类固醇能使未使用患者的非钙化斑块进展率从每年6.9%降至3.5%(斑块总量，P=0.04)。
之江心学评述：
该研究表明，接受ICIs治疗的患者会使动脉粥样硬化心血管事件风险增高3倍，机制上可能通过增加动脉粥样硬化斑块发展所致，而同时使用他汀类或糖皮质激素会使斑块进展降低50%。因此临床应考虑在ICIs治疗前、治疗中和治疗后优化心血管危险因素并提高对心血管危险的认识。此项研究主要局限性是单一中心的回顾性研究，因患者死亡存在数据缺失，但样本数量较前增加20倍，提高了结果可信度。此外该研究难以控制其他变量，如身体活动、炎症性疾病等，可能随癌症患者时间而改变，影响心血管事件。ICI治疗与炎症相关，该研究测定相关白细胞、中性粒细胞等无明显改变，需进一步探究。该研究揭示ICIs治疗后心血管事件风险增加，在晚期癌症患者的目标治疗方面具有指导作用。因此，建议临床上拟接受ICI治疗的肿瘤患者，尤其广泛使用PD-1抑制剂患者，应进行全面的心血管风险评估，密切监测斑块进展，并优化预防性使用他汀类或类固醇类药物治疗。
原文：1.Drobni, Z.D., et al., Association Between Immune Checkpoint Inhibitors with Cardiovascular Events and Atherosclerotic Plaque. Circulation, 2020 Oct 2. doi: 10. 1161 / CIRCULATIONAHA. 120. 049981.
浙江省人民医院心血管内科简介
心血管内科作为医院重中之重学科，技术力量雄厚，科研设备先进，综合实力居省内领先水平，具有鲜明的临床特色。心内科是浙江省临床重点专科、浙江省中医药重点学科、浙江省心脑血管病临床医学研究中心核心单位和杭州医学院心血管病研究所，在医疗、教学、科研等方面均取得了显著成就。
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心内科专注于各类心血管疾病的诊治，包括高血压、冠心病、先天性心脏病、心律失常、心力衰竭等。以心血管病介入诊疗为特色，能够开展目前所有国内主流的心血管介入诊疗技术，技术全面，包括：冠脉介入诊疗技术（如冠脉造影、冠脉支架植入、血管内超声（IVUS）、冠脉血流储备测定（FFR）、冠脉药物球囊、冠脉内旋磨、冠脉内冲击波球囊、肥厚性心肌病化学消融、冠状动脉瘘封堵等）、心内电生理检查、射频消融（如室上速射频消融、室早/室速射频消融、房扑/房颤射频消融等）、冷冻消融（如室上速冷冻消融、房颤冷冻球囊消融等）、心脏起搏器植入（如单腔起搏器、双腔起搏器、三腔起搏器CRT/CRT-D、除颤起搏器ICD、植入术心电记录器等）、先天性心脏病介入封堵术（如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭等）、左心耳封堵预防房颤血栓等。
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